「 行业资讯 」破解癌症全身"殖民"密码：科学家发现跨癌种通用靶点

癌症患者最致命的威胁并非来自最初的肿瘤，而是那些悄无声息扩散至全身的转移病灶——这种癌细胞在远离原发器官处扎根生长的过程，被称为癌症最凶险的终极形态。超过80%的癌症死亡都源自转移性疾病，这个残酷的现实背后，是一连串精密的生物学事件：从原发肿瘤细胞突破黏膜屏障，到通过血液、淋巴或直接浸润扩散，直至在远端器官重新建立增殖"殖民地"，癌细胞在每个环节都展现出惊人的适应性。它们不仅能切换不同表型状态，更会策反肿瘤微环境中的免疫细胞和基质细胞，构建利于自身生长的"安全屋"，同时躲避人体免疫系统的追捕。

与可通过手术或放疗清除的原发肿瘤不同，转移癌本质上是一种全身性疾病。癌细胞或直接侵占多个器官导致功能衰竭，或通过释放异常信号干扰全身代谢，最终引发致命后果。更棘手的是，转移病灶对系统治疗的反应往往与原发肿瘤大相径庭，临床上明显的转移癌几乎都发展出对现有疗法的耐药性，这使得治愈率长期在低谷徘徊。

近年来，以二代测序为代表的技术革新为癌症研究注入了新动能。通过对肿瘤基因组、循环肿瘤DNA（ctDNA）及循环肿瘤细胞（CTC）的深度解析，科学家们不仅绘制出疾病特异性表达谱，更能实时追踪治疗过程中的进展与耐药模式。这些发现揭示了原发灶与转移灶之间复杂的异质性，以及克隆进化在转移过程中的关键作用。当转移细胞"劫持"宿主微环境的分子机制被逐步破译，新型生物标志物和药物靶点如雨后春笋般涌现，为改写转移癌治疗困境带来了曙光。在理解癌细胞扩散、存活与定植的新范式指导下，我们正站在攻克这一医学难题的历史转折点上。

癌症转移：揭秘癌细胞全身"殖民"的三重门

癌细胞的致命转移历经播散、休眠与定植三阶段，构成动态交织的转移级联（图1）。携带驱动突变的肿瘤细胞首先突破基底膜，潜入深层组织，获得独立生存能力后，通过血管、淋巴或神经路径开启全身漂流。但循环肿瘤细胞（CTC）九死一生——物理损伤、氧化应激与免疫追杀令其数量锐减，研究显示原发肿瘤切除后，血液CTC数量迅速下降。幸存者常以干细胞样微簇形式游走，裹挟血小板或中性粒细胞形成“防护盾”，提升转移潜能。

播散肿瘤细胞（DTC）面临更严酷考验：高氧化环境、营养匮乏及巨噬细胞、NK细胞的围剿。部分DTC进入休眠期，或暂停增殖，或与微环境达成动态平衡——试探性增殖的克隆遭免疫清除，形成临床无法检测的微转移状态。

极少数转移起始细胞（MIC）劫持微环境，激活再生、血管新生及免疫抑制程序，将宿主改造成“殖民基地”。这场转移级联实为癌细胞与微环境共进化、克隆持续筛选的生存博弈，每一次压力筛选出更顽强的亚群，最终导致器官衰竭。解析这一动态进化法则，或为阻断转移提供新思路。

图1 癌症转移的三阶段

癌症转移的“变形术”

癌细胞在转移过程中展现惊人的表型可塑性（图2）——无需基因突变，仅通过动态适应转移级联压力与微环境变化，即可切换干细胞样状态、转分化或调整代谢模式。单细胞测序揭示，高可塑性亚群在转移灶中显著富集，提示原发灶的“变形能力”是转移前提。表观遗传机制是核心推手：SOX10等转录因子介导表观连续体重塑，高脂饮食中的棕榈酸甚至能通过组蛋白修饰驱动转移；RNA结合蛋白调控m6A等修饰，影响脑转移中癌细胞与星形胶质细胞的互动。

代谢可塑性同样关键：播散细胞在循环中切换合成/分解代谢，利用脂质燃料或启动巨胞饮应对营养匮乏。活性氧（ROS）像双刃剑——既能诱导铁死亡，又能通过抑制多不饱和磷脂合成触发抗性状态。系统生物学发现，癌细胞常激活组织再生相关基因模块实现转移，如肠癌转移起始细胞表达损伤修复标志物L1CAM，类似胚胎发育中的可塑性程序。

EMT（上皮-间质转化）作为经典案例，近期被证实更多以“混合态”驱动转移。转移起始细胞抵达新器官后，可能通过MET恢复原发灶特征，或转分化为全新细胞状态。

图2 肿瘤转移过程中发育和再生

破解转移癌的"通用密码"：单细胞图谱锁定精准新靶点

尽管六十年来研发了200余种抗癌药物，转移癌生存率仍停滞不前——现有疗法或意外激活转移级联，或引发耐药，更缺乏泛癌种普适性靶点。过去研究多聚焦单一癌种，乳腺癌、肠癌等虽找到预测转移的基因标签，却无法跨癌种通用。

最新单细胞转录组研究纳入六大癌种200余例样本，首次绘制转移进程的细胞动态图谱。研究发现，看似迥异的转移癌竟共享核心基因网络：转录因子SP1化身“转移引擎”，而KLF5则扮演“刹车片”，二者在多个癌种中呈现调控博弈。当癌细胞启动转移程序时，WNT信号通路成为肿瘤与微环境对话的“密电码”，而SP1正是这场危险联络的推手。

研究者开发出包含177个基因的核心特征评分系统，将肿瘤细胞按转移潜力分为高、中、低三档——约20%的高危细胞携带着转移的"分子指纹"，其活跃表达的LCN2、AGR2等基因如同启动转移程序的密钥（图3）。这些细胞不仅激活了细胞运动、免疫调控等转移相关通路，更在空间转录组图谱中显露出精准定位：乳腺癌和前列腺癌样本的侵袭前沿区域，这些基因的表达强度如同警示灯般显著升高。

当研究人员将这套评分系统叠加到肿瘤空间图谱上，发现高转移评分细胞犹如潜伏在战场前线的"特种兵"，密集分布在癌巢与正常组织交界的侵袭边缘。统计学验证显示，这些区域的基因评分比非癌区域高出4倍以上，完美印证了该特征在定位转移起始灶中的精准性。这套跨癌种通用的"分子雷达"不仅能识别即将播散的细胞，还可通过WNT信号等细胞间对话网络，捕捉肿瘤微环境中危险的通讯暗号。

图3 转移细胞的泛癌分子图谱

癌症转移的"共谋暗号"：WNT信号成跨细胞类型通用引擎

运用单细胞测序数据构建"力导向图"，发现高转移评分癌细胞会自发聚集，形成独特的空间轨迹。通过CellRank和CytoTRACE算法追踪，揭示出跨越癌种与细胞类型的共同转移路径——从低到高的转移潜能演化中，不同细胞类型各自由特定基因驱动，却殊途同归。例如，乳腺癌中成纤维细胞分泌的CTHRC1蛋白，既能激活Wnt/β-catenin通路促进侵袭，又驱动上皮细胞转移基因ANO3、FGP4表达，形成跨细胞联合作战体系。

对乳腺癌原发灶与转移灶的RNA测序显示，CTHRC1和ANO3在转移组织中表达激增。当研究者拆解上皮细胞与成纤维细胞的驱动基因网络时，意外发现WNT信号通路在两类细胞中均位居调控榜首——这意味着尽管不同细胞拥有独特基因表达谱，却共享着相同的信号"指挥系统"（图4）。这种跨细胞类型的通路共谋，或为开发广谱抗转移疗法提供关键靶点。

图4 细胞命运图谱

跨癌种单细胞通讯网络分析表明，当肿瘤细胞获得高转移潜能时，WNT信号通路的活跃度骤升——其强度是低转移细胞的3倍以上。在转移中期，内皮细胞扮演着WNT信号的"总调度"，既接收又传递关键指令；而进入高转移阶段，上皮细胞接过"指挥棒"，与内皮细胞共同构建起危险的信号联盟。

通过CellChat技术解码细胞对话，发现高转移细胞间的WNT信号由WNT3A配体、FZD8受体和LRP5共受体驱动，其中LRP5已被证实与临床转移灶显著相关。调控这些信号分子的基因竟与转移核心调控因子SP1存在结合位点，暗示SP1可能是这场危险对话的"幕后推手"。空间转录组学进一步捕捉到乳腺癌侵袭前沿的实景：高转移评分细胞与周围基质细胞的WNT信号交流密度，比正常区域高出5倍，如同癌细胞在微环境中架设起加密通讯基站（图5）。

图5 WNT 信号是转移细胞通讯网络的关键驱动因素

哪些药物能跨癌种狙击转移？

面对癌症转移这一临床难题，本研究另辟蹊径：通过单细胞测序数据挖掘已上市药物的隐藏潜能。研究团队利用ASGARD药物重定向平台，在涵盖59万次药物处理的庞大数据库中，筛选出15种可能抑制转移的"老药"，其中组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat在六大癌种中表现亮眼——该药原本用于皮肤T细胞淋巴瘤，却在乳腺癌等转移灶中展现出双重打击能力：既能降解β-catenin阻断WNT信号通路，又能阻滞细胞周期于G1/G0期，同步抑制癌细胞增殖与迁移。

进一步分析发现，排名前三的候选药物：Vorinostat、硫利达嗪（thioridazine）、西罗莫司（sirolimus），不约而同瞄准WNT信号通路，尤其在上皮细胞、内皮细胞和T细胞中形成精准打击网络。这恰好印证了前期发现的WNT通路在跨细胞类型转移中的核心地位。这些药物早已通过安全性验证，若能证实其抗转移效果，将大幅缩短临床转化周期。目前，Vorinostat已在多项转移性肿瘤临床试验中崭露头角，其通过调控表观遗传重塑微环境的机制，或为破解转移耐药提供全新突破口（图6）。

图6 计算药物重定位分析揭示FDA批准药物靶向转移性肿瘤细胞作用机制

参考文献：

1. Lusby R, Demirdizen E, Inayatullah M, et al. Pan-cancer drivers of metastasis. Mol Cancer. 2025;24(1):2. doi:10.1186/s12943-024-02182-w

2. Gerstberger S, Jiang Q, Ganesh K. Metastasis. Cell. 2023;186(8):1564-1579. doi:10.1016/j.cell.2023.03.003

3. Martínez-Jiménez F, Movasati A, Brunner SR, et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature. 2023;618(7964):333-341. doi:10.1038/s41586-023-06054-